Un nuovo bersaglio terapeutico per i tumori resistenti alle cure tradizionali: AKR1C3 (TORAK)

Il cancro è una patologia in costante crescita con 377.000 nuove diagnosi stimate nel 2021 solo in Italia (AIOM-AIRTUM). Secondo Il Registro dei Tumori Piemonte 88 piemontesi ricevono ogni giorno una diagnosi di tumore maligno, con una prevalenza di tumori prostatici negli uomini e mammari nelle donne (in aumento anche i tumori mammari triplo-negativi). Ai tumori in assoluto più frequenti, come i tumori alla mammella e alla prostata, si associano poi i tumori rari di difficile diagnosi e cura per gli insufficienti studi clinici presenti. Oggi le nuove tecniche diagnostiche e terapie disponibili hanno aumentato la sopravvivenza, ma per molti tumori aggressivi si ha ancora una prognosi infausta per la scarsità di efficaci terapie e, spesso, per l’insorgenza di resistenza a quelle presenti. C’è sempre maggiormente la necessità, quindi, di sviluppare terapie più potenti e, e soprattutto comprendere i meccanismi attraverso cui, spesso, le cellule tumorali riescono a sopravvivere e diventare resistenti alle terapie. Solo così si possono rendere le cure efficaci ed evitare lo svilupparsi di recidive a distanza, molto spesso più maligne e con esiti fatali. La collaborazione tra enti di ricerca territoriali è vitale perché il Piemonte sia sempre in prima linea nella ricerca e nella cura dei tumori. UniTO (DSTF, DSCB e DDC) si unisce alla Fondazione FEET di Biella per consolidare una rete già esistente di eccellenze territoriali di ricerca in campo oncologico e proporre il progetto TORAK. Il progetto mira, quindi, a potenziare la ricerca in ambito oncologico, sviluppando terapie più efficaci e durature contro i tumori più aggressivi e resistenti alle cure tradizionali. Recenti studi hanno mostrato come, in molti tumori, ii) l’enzima AKR1C3 sia sovraregolato e contribuisca alla perdita di efficacia del chemioterapico e alla comparsa di resistenza; ii) la sua inibizione sensibilizzi le cellule tumorali ai chemioterapici (potenziando così, tramite un meccanismo sinergico, l’effetto della sola chemioterapia) e renda le cellule tumorali meno resistenti ai farmaci chemioterapici d’elezione e alla radioterapia. Negli ultimi anni il Dip. di Scienza e Tecnologia del Farmaco ha sviluppato efficaci e selettivi inibitori di AKR1C3 capaci di potenziare in cellule di tumore oro-faringe (OPSCC) e prostatico CRPC, l’effetto di alcuni farmaci di prima linea. Inoltre, ha da poco dimostrato la sovraregolazione di AKR1C3 anche in cellule di altri tumori maligni di alta letalità, quali il tumore mammario triplo-negativo (TNBC) e il colangiocarcinoma (CCA). TORAK si propone: 1. Analizzare l'espressione di geni sovraregolati, tra cui AKR1C3, in tessuti tumorali di CCA , OPSCC, CRPC e TNBC prelevati da pazienti, disponibili presso la FEET. Il confronto dell’espressione genica in cellule tumorali sensibili e resistenti servirà per evidenziare ulteriormente il ruolo di AKR1C3 e di altri possibili geni nella perdita di sensibilità alle terapie standard e nel fenomeno della resistenza. Contemporaneamente dati di espressione di AKT1C3 presenti in dataset pubblici di questi tumori per pazienti trattati in Piemonte e nel mondo, verranno associati ai dati clinici, in particolare con la comparsa di recidive. 2. Sviluppare nuovi inibitori di AKR1C3 più potenti e selettivi, progettati e sintetizzati attraverso la green chemistry e cicli di ottimizzazione. 3. Studiare l’attività antitumorale degli inibitori di AKR1C3 già disponibili o di nuova sintesi, in associazione con terapie standard, in cellule CRPC, OPSCC, CCA e TNBC (cellule in adesione, organoidi e fettine organotipiche ottenuti da tessuti tumorali di pazienti) sensibili o resistenti ai chemioterapici d’elezione. Attraverso saggi farmacologici, si valuterà se la loro co-somministrazione con agenti chemioterapici potenzi l’effetto antiproliferativo e/o sia in grado di rendere le cellule tumorali meno resistenti agli stessi chemioterapici. 4. Organizzare un worksh