Deciphering the protumorigenic mechanisms of Teneurin-4 in solid tumors, to frame a novel immunotherapeutic target

La teneurina-4 (TENM4) è una proteina transmembrana le cui mutazioni e riarrangiamenti sono stati recentemente identificati in diversi tumori. Tuttavia, il ruolo funzionale che TENM4 svolge nel cancro è ancora sconosciuto e prove contrastanti suggeriscono il suo coinvolgimento come proteina soppressiva o pro-tumorale. Abbiamo identificato TENM4 come un nuovo antigene associato alle cellule staminali del cancro che promuove la proliferazione, la migrazione, l'invasione e la crescita tumorale e la metastatizzazione in vivo delle cellule tumorali TNBC. Tuttavia, i meccanismi molecolari meccanismi molecolari coinvolti nella progressione tumorale legata a TENM4 rimangono ancora sconosciuti. L'ipotesi su cui si basa questa proposta deriva dai nostri studi preliminari (borsa di studio AIRC 2017), che suggeriscono che TENM4 può svolgere un ruolo pro-tumorale nel TNBC e nel cancro colorettale (CRC). Considerando il ruolo funzionale che sta emergendo nella biologia del TNBC, TENM4 potrebbe rappresentare un bersaglio terapeutico perseguibile nel TNBC e possibilmente anche nel CRC. Con questa proposta, ci proponiamo di identificare la rete di espressione genica influenzata dall'espressione di TENM4 e gli interattori molecolari di TENM4 nelle cellule TNBC (WP1). Sfrutteremo queste nuove conoscenze per individuare i meccanismi molecolari e i processi biologici regolati da TENM4 nella progressione del TNBC (WP2, WP3) e nella chemioresistenza (WP3). Inoltre, indagheremo il ruolo di TENM4 nella capacità di crescita del CRC umano in vivo (WP6) e valuteremo gli effetti del targeting di TENM4 attraverso una strategia immunoterapeutica (WP5). Saranno eseguite analisi trascrittomiche e interattomiche per identificare i percorsi molecolari sconosciuti di TENM4 nel TNBC. L'indagine sul ruolo pro-metastatico di TENM4 nel TNBC sarà effettuata confrontando diversi tratti distintivi del comportamento metastatico del cancro in cellule TENM4-deficienti e proficienti. Poiché, grazie alla borsa di studio AIRC IG 2017, abbiamo dimostrato che la vaccinazione a DNA contro TENEM4 è sicura ed efficace nell'indurre una risposta immunitaria specifica nei topi, testeremo il potenziale terapeutico di questo approccio da solo e in combinazione con la chemioterapia e/o altri farmaci nel limitare la diffusione e la metastatizzazione del tumore in modelli murini di TNBC e CRC. Sulla base dei nostri dati preliminari, con questo progetto ci aspettiamo di delucidare i meccanismi molecolari alla base delle funzioni pro-tumorigeniche di TENM4 nel TNBC e di valutare l'impatto del suo targeting terapeutico. Queste linee di ricerca potrebbero anche identificare nuove vulnerabilità molecolari dei tumori che esprimono TENEM4, facilitando così la progettazione di nuovi approcci terapeutici per il trattamento del TNBC ed eventualmente di altri tumori. Il raggiungimento degli obiettivi descritti in questo progetto contribuirà all'identificazione di nuovi meccanismi molecolari coinvolti nella biologia del cancro e alla validazione di TENM4 come bersaglio terapeutico, aprendo la strada alla progettazione di nuove strategie antitumorali.