PRIN PNRR P2022CLXMK aDdressing Antimicrobial REsistance by innovative drug design targeting protein degradation - Finanziamento dell’Unione Europea – NextGenerationEU – missione 4, componente 2, investimento 1.1 CUP D53D23016360001
Progetto La resistenza antimicrobica (AMR) rappresenta uno dei problemi più rilevanti per la sanità pubblica a livello globale, ed è la causa di almeno 1,2 milioni di decessi in tutto il mondo. La pandemia di COVID-19 ha addirittura peggiorato la situazione, a causa di un maggiore utilizzo di antibiotici in ambito clinico e dall’interruzione delle procedure di controllo delle infezioni nei sistemi sanitari sopraffatti dall'infezione.
La scoperta di molecole eterobifunzionali, in grado di reclutare il proteasoma eucariotico ed innescare potenzialmente la degradazione specifica di qualsiasi proteina di interesse, ha dato inizio a una nuova era per la chimica medicinale. Tali molecole, denominate PROTAC (PROteolysis-TArgeting Chimeras), hanno già raggiunto lo stadio di sviluppo clinico (come degradatori dei recettori degli androgeni e degli estrogeni).
Recenti ricerche hanno dimostrato che la degradazione mirata delle proteine può essere ottenuta anche in batteri Gram-positivi, attraverso la progettazione di molecole funzion alizzate da un lato per la proteina target e dall'altro con un segnale riconosciuto dal meccanismo di degradazione ClpCP.
Il nostro progetto (DARE) mira a riposizionare l'approccio PROTAC per la progettazione di composti innovativi e rivoluzionari mirati alla degradazione delle proteine in batteri Gram-negativi, proponendo un'interessante alternativa agli antibiotici classici.
La pubblicazion della struttura cryo-EM della proteasi ClpXP di Escherichia coli in complesso con un eptapeptide servirà come base strutturale per la progettazione di PROTAC batterici (bPROTAC) in grado di degradare proteine essenziali, o proteine coinvolte nello sviluppo della virulenza batterica. La degradazione mirata della DHFR in Escherichia coli, il nostro primo modello, getterà le basi per lo sviluppo di molecole che inducono la degradazione dei regolatori centrali della risposta quorum-sensing (QS) in Pseudomonas aeruginosa, un patogeno caratterizzato da una sempre più ampia resistenza agli antibiotici. Secondo letteratura, finora non è stata perseguita alcuna strategia di questo tipo diretta al trattamento delle infezioni da Gram-negativi.
DARE sarà implementato da un consorzio comprendente 3 unità di ricerca, ulteriormente supportato da un partner internazionale e da un'azienda privata, con un elevato livello di complementarità, e riunirà le necessarie competenze e risorse di progettazione computazionale, chimica farmaceutica, biochimica e microbiologia. Inoltre, creerà una piattaforma di sviluppo di nuovi antibatterici focalizzata sulla stratgia PROTAC a livello nazionale, che ne garantirà la sostenibilità a lungo termine. Ciò è in totale sintonia con la missione del PNRR di rafforzare la ricerca di base e industriale, di favorire la ricerca aperta e multidisciplinare e di consolidare i partenariati pubblico/privato nel campo della resistenza agli antibiotici, nel rispetto delle politiche One Health europee e globali.