Il cancro del polmone è la principale causa di morte per cancro nel mondo. Negli ultimi due decenni, il trattamento del carcinoma polmonare si è evoluto da terapie citotossiche a terapie mirate a specifici oncogeni driver identificati mediante profili molecolari o immunoterapie. Il numero di driver oncogenici trattabili con terapie mirate è aumentato significativamente nel cancro del polmone e include le mutazioni EGFR, BRAF, ERBB2, MET o le fusioni dei geni ALK, ROS1, RET, NTRK.
Al contrario, il gene KRAS è stato considerato intrattabile per decenni a causa della sua affinità eccezionalmente elevata per GTP e della mancanza di tasche idrofobiche ben definite. Nonostante i significativi sforzi di ricerca, numerosi approcci terapeutici non sono riusciti a tradursi in successo negli studi clinici. Tuttavia, questa prospettiva ha iniziato a cambiare molto di recente come conseguenza dello sviluppo di inibitori diretti di KRAS-G12C. Gli studi di fase I/II stanno mostrando risultati incoraggianti in pazienti con tumori avanzati precedentemente trattati con mutazione KRAS-G12C. Nonostante la solida efficacia negli studi clinici, è improbabile che questi farmaci forniscano risposte di lunga durata se usati come monoterapia. L'attivazione di vie di segnalazione di bypass e l'emergere di subcloni resistenti sono inevitabili ed evidenziano la necessità dello sviluppo di nuove terapie combinate. Considerando che la conoscenza dei meccanismi intrinseci e acquisiti di resistenza agli inibitori del G12C è ancora molto limitata, abbiamo ipotizzato che la generazione di modelli di resistenza delle cellule tumorali guidati da KRAS G12C geneticamente definiti potrebbe fornire informazioni importanti per la progettazione di nuovi approcci terapeutici per superare la resistenza migliorando al contempo la qualità di vita dei pazienti.