Le alterazioni del gene KRAS sono frequenti nei carcinomi polmonari adenocarcinomi (LUAD) e sono generalmente associate a una prognosi sfavorevole nei pazienti. Nuovi inibitori mirati hanno raggiunto le cliniche, ma la resistenza si verifica inevitabilmente e ulteriori studi sono necessari per determinare altre vulnerabilità di KRAS che possono essere bersagliate. In questo contesto, la connessione tra microbiota e la ricerca sul cancro sta guadagnando sempre più importanza, poiché l'instaurazione di un microambiente tumorale (TME) può essere collegata a una disregolazione nella popolazione microbica (disbiosi), che a sua volta potrebbe esacerbare la condizione patologica e influenzare gli esiti terapeutici. Un modello in vivo di LUAD guidato da KRAS ha fornito la prima evidenza che una microflora disbiotica può peggiorare la progressione del tumore, e quindi proponiamo che il TME specifico guidato da KRAS probabilmente selezioni alcune specie che, rilasciando diverse classi di metaboliti, interferiranno con lo sviluppo e la terapia del cancro. Al contrario, crediamo che i probiotici possano influenzare positivamente l'interazione con l'ospite. Per supportare questa ipotesi, abbiamo trattato le cellule del cancro ai polmoni con Lacticaseibacillus rhamnosus GG, che ha indotto diverse reazioni dipendenti dalla mutazione e ripristinato la sensibilità alla terapia mirata nelle cellule resistenti. Abbiamo in programma di decifrare gli aspetti specifici della segnalazione tra microbiota e LUAD, non solo concentrandoci sulle specie batteriche coinvolte, ma anche sui composti coinvolti in questa interazione e le implicazioni per i tumori. L'obiettivo del WP1 è identificare le funzioni biologiche di entrambe le parti che possono essere alterate dalle co-culture. Inoltre, indagheremo sulla funzione proapoptotica di GG sulle cellule resistenti ad AMG e cercheremo probiotici alternativi con attività antitumorale. Per corroborare i risultati in vitro, nel WP2 riprodurremo l'allestimento sperimentale nei topi, considerando quindi l'intero TME. Questa ricerca non solo amplierà la nostra comprensione della carcinogenesi guidata da KRAS nei LUAD per sviluppare trattamenti più razionalizzati ed efficienti, ma fornirà anche visioni generali sulle interazioni tra microbiota e cancro.