Finanziamento dell’Unione Europea NextGeneration EU M4 C2 investimento 1.1. P2022E3BTH Exploiting metabolic vulnerabilities to overcome resistance to targeted therapies in colorectal cancer
Progetto Il cancro del colon-retto (CRC) è il terzo tipo di tumore solido più frequente a livello mondiale. Nonostante i grandi progressi nella conoscenza delle basi genetiche del CRC, una comprensione più completa dei meccanismi che determinano l'inizio, la progressione e la resistenza farmacologica del tumore è ancora necessaria. Recentemente, la deregolamentazione del metabolismo cellulare è emersa come una caratteristica distintiva del cancro. La riprogrammazione metabolica rappresenta infatti un processo chiave per fornire alle cellule CRC i substrati energetici anaplerotici precursori ed equivalenti riducenti necessari per alimentare la crescita del tumore e la sopravvivenza in contesti di stress. Inoltre, il trattamento con terapie mirate può innescare ulteriormente una riprogrammazione metabolica per adattarsi alle nuove condizioni di crescita e consentire al CRC di far fronte alla soppressione degli oncogeni che supportano la crescita cellulare. A questo proposito, il metabolismo può avere un impatto diretto sull'epigenetica che può attivare un ulteriore meccanismo di adattamento alle condizioni di stress.
In questa proposta di ricerca, pianifichiamo di raccogliere evidenze sperimentali riguardanti il metabolismo dei tumori del colon-retto
considerando diversi tipi di profili genomici e i derivativi con resistenza acquisita alle terapie a bersaglio molecolare.
Il progetto è diviso in cinque principali pacchetti di lavoro (WP) con i seguenti obiettivi: WP1, WP2 e WP3 identificheranno rispettivamente vulnerabilità metaboliche, proteomiche ed epigenetiche dei modelli preclinici di CRC; il WP4 sfrutterà i risultati raccolti dai precedenti WPs per ideare nuove strategie terapeutiche. Infine, l'integrazione dei WP avverrà convalidando traslazionalmente i dati in una piattaforma di organoidi derivati dal paziente (PDO) già disponibile o generata de novo nel WP5.
La delucidazione dei meccanismi che stanno alla base della riprogrammazione metabolica avrà un enorme impatto in ambito terapeutico per sviluppare nuovi approcci clinici traslazionali e superare la resistenza alle terapie a bersaglio molecolare attualmente impiegate. La biobanca di PDO rappresenterà uno strumento prezioso per prevedere le risposte dei pazienti alla terapia e identificare alternative di trattamento per i pazienti resistenti.
Si prevede che i risultati miglioreranno la nostra conoscenza del panorama metabolico del CRC, svelando nuovi percorsi e vulnerabilità rutili per il trattamento dei pazienti.