A comprehensive analysis of dietary risk factors, colibactin and tumor molecular features in early-onset colorectal cancer
Progetto Per cancro del colon-retto ad esordio precoce (eoCRC) si intende un cancro diagnosticato nei giovani adulti (<50 anni di età). Nonostante l'incidenza del cancro del colon-retto su tutte le categorie di età stia diminuendo, un aumento di incidenza e di mortalità si sta evidenziando a livello mondiale sui giovani adulti con un incremento annuo dell’ 1-2%. Questo dato è stato confermato anche in Italia nell’area metropolitana di Milano attraverso dati generati dal nostro gruppo.
Siccome la categoria dei giovani adulti attualmente non viene presa in considerazione dai programmi di screening di CRC nella popolazione, la diagnosi di eoCRC avviene generalmente negli stadi avanzati e di conseguenza i tumori di questi pazienti manifestano una maggiore aggressività e una prognosi peggiore, da cui ne deriva una urgente necessità per stabilire approcci specifici a livello di screening, diagnosi e terapia.
La caratterizzazione biologica e molecolare degli eoCRC è ancora largamente sconosciuta, e anche se il 20% dei pazienti sono affetti da sindromi tumorali ereditarie, la maggior parte dei casi sono sporadici, di conseguenza emerge la necessità immediata di comprendere i profili molecolari e identificare fattori di rischio esogeni. La patogenesi del CRC è stata associata all'obesità, all’abuso di alcool, alla dieta occidentale e ad agenti microbici quali la colibactina. Tuttavia l’insufficienza dei casi di eoCRC, spesso non centralizzati, ha impedito una raccolta sistematica, e l'analisi dei campioni provenienti da questi pazienti è ancora scarsamente rappresentata nei database pubblici.
In questa proposta di ricerca, il nostro scopo è di aumentare la conoscenza di base sull’eoCRC, definendo le caratteristiche specifiche dell’esordio precoce e della sua aggressività, creando una piattaforma traslazionale in modo da studiare in maniera integrata i fattori di rischio esogeni con l'analisi delle caratteristiche genetiche.
Il progetto è suddiviso in tre parti di lavoro (P) con i seguenti obiettivi :(P1) Paragonare l'associazione dei fattori specifici dietetici, antropometrici, lo stile di vita, e fattori di origine microbica fra i pazienti eoCRC e individui sani della stessa età (come controllo) tramite uno studio "case-control" retrospettivo condotto in vari centri. (P2) Avviare una rete di ricerca clinica in modo da armonizzare gli sforzi preclinici e clinici consentendo l'identificazione proattiva dei casi eoCRC diagnosticati de novo (stimati in modo prospettico 50 pazienti all'anno e 200 retrospettivi) per la raccolta tempestiva di campioni e la loro caratterizzazione da parte dell’unità di patologia. (P3) Indagare se l'instabilità genomica associata ad alterazioni della risposta al danno del DNA possa aumentare la suscettibilità del tessuto colorettale agli effetti pro-tumorigenici di origine ambientale, alimentare o microbica (colibactina).
L'integrazione delle diverse componenti avverrà validando i dati provenienti dalle diverse parti di lavoro in una coorte prospettiva per poi affinare, attraverso il sequenziamento dell'intero esoma e dell'intero esoma in coorti selezionate (n = 44), le caratteristiche peculiari di eoCRC rispetto al CRC con canonica età di esordio, compresi i modelli pre-clinici derivati dal paziente per studiare i candidati per le nuove terapie. Questi risultati dovrebbero migliorare la nostra conoscenza sul eoCRC, svelando eziologie diverse e nuove vulnerabilità sfruttabili per nuove strategie per la prevenzione e il trattamento.