Argenziano M. - Sviluppo di nanomedicine per l’immunoterapia e la chemioterapia per il trattamento del glioblastoma - Bando "Grant for Internationalization- GFI" - 2022

Il Glioblastoma (GB) è il più aggressivo dei tumori cerebrali. Nella pratica clinica è attualmente trattato per via chirurgica, e inseguito con radioterapia e chemioterapia (principalmente con temozolomide, TMZ). Nonostante l’intenso regime di trattamento, la sopravvivenza media rimane di 15 mesi. Negli ultimi anni, grazie al riconoscimento dell’efficacia dell’immunoterapia per il trattamento dei tumori, e l’identificazione di vasi linfatici a livello cerebrale (1), i modulatori dei checkpoint immunitari (2), le cellule CAR T (3) e i vaccini (4) sono stati proposti come terapia per il GB. Tutte le strategie ad un solo componente si sono dimostrate inefficaci, introducendo così la possibilità di sfruttare combinazioni dei diversi approcci immunoterapici (5). Queste strategie offrono nuove opportunità di ottenere sinergismi combinando chemioterapici e agenti immunoterapeutici, come già visto nel caso di melanoma (6) e tumori polmonari (7). La vaccinazione anticancro induce una specifica risposta immunitaria, tramite la somministrazione di antigeni tumore-associati o neoantigeni, promuovendo la maturazione delle cellule dendritiche (5), e numerose formulazioni di nanovaccini sono in fase di sperimentazione clinica (8). Il GB è un tumore eterogeneo e le cellule staminali tumorali (CSC), sebbene rappresentino solo una piccola parte del totale della popolazione cellulare, hanno un fondamentale ruolo tumorigenico. Sono inoltre altamente resistenti alla chemo- e radio-terapia (9), risultando quindi un interessante target per la terapia contro il GB (10, 11). Recentemente, l’inibitore della tirosin chinasi ibrutinib (IBR), approvato dall’FDA per il trattamento del linfoma e della leucemia linfocitica cronica, si è dimostrato efficace anche come inibitore delle CSC (13). Inoltre, IBR è in grado di inibire le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC), che sono note per inibire le funzioni della risposta immunitaria e di ridurre l’efficacia di farmaci anticancro per l’immunoterapia (15). Tra I modulatori dei checkpoint immunitari, l’agente co-stimolatore di cellule T inducibili (ICOS), dopo il legame con il suo ligando (ICOSL), è in grado di mediare l’immunità adattiva e la risposta antitumorale. Una forma ricombinante di ICOS (ICOS-Fc) ha dimostrato un grande potenziale nell’inibire l’adesività e la migrazione di cellule dendritiche, endoteliali e tumorali in vitro, che risulta in un effetto antitumorale in vivo (16). La comprensione del complesso microambiente immunosoppressore del GB, col basso carico mutazionale (17) e l’alta eterogeneità intratumorale (18), e il loro sfruttamento per lo sviluppo di terapie combinatoriali, può risultare in efficaci strategie antitumorali, prolungando la sopravvivenza media oltre i 24 mesi dalla diagnosi (19). Ipotizziamo che la combinazione di (I) un vaccino in grado di attivare le cellule dendritiche, (II) una nanomedicina in grado di veicolare TMZ and IBR, e (III) delle nanoparticelle caricate con il modulatore di checkpoint ICOS-Fc, avrà una efficacia antitumorale superiore di quella dei singoli componenti valutati separatamente. Le Nanomedicine sono molto utili per migliorare le proprietà terapeutiche dei farmaci, avendo la possibilità di integrare diverse funzioni, quali le proprietà di targeting, il rilascio specifico delle molecole attive nel sito di azione, la riduzione degli effetti collaterali, e la contemporanea veicolazione di diverse molecole (20). All’Università di Torino (UNITO) stiamo sviluppando (I) nanoparticelle a base di polisaccaridi da utilizzare come nanovaccini. Il pullulano ossidato può essere modificato per introdurre residui (idrofobici o gruppi tiolici) in grado di promuovere la mucoadesività, che può essere sfruttata per la vaccinazione anticancro. Il nanovaccino sarà estensivamente caratterizzato per determinare le caratteristiche chimico-fisiche il potenziale