L'obiettivo del lavoro proposto è determinare se la melusina agisce come un meccanotrasduttore cardiaco specifico nei cardiomiociti umani portando all'ipertrofia e svelare i meccanismi che portano all'attivazione di questa via. Il tessuto miocardico risponde a un carico emodinamico elevato mediante crescita ipertrofica per aumentare lo spessore della parete e quindi ridurre lo stress della parete. Il modo in cui questi carichi vengono trasdotti dai singoli cardiomiociti nel cuore non è ben compreso, ma la melusina, una proteina legante l'integrina β1 (ITGB1BP2), può svolgere un ruolo importante. La melusina forma un segnale al costamero dei cardiomiociti e si trova in un nesso tra due principali vie ipertrofiche, ERK e AKT. Ipotizziamo che abbia uno stato autoinibitorio dovuto alle interazioni intramolecolari che ne ostacolano l'effetto nella segnalazione ipertrofica, ma questa autoinibizione può essere attenuata in risposta alla tensione. Gli obiettivi specifici di questa proposta testeranno gli effetti della melusina sull'ipertrofia patologica e fisiologica in topi transgenici, condurranno studi meccanicistici controllabili nel tessuto cardiaco umano ingegnerizzato ed esamineranno se le interazioni intramolecolari inibiscono il suo assemblaggio nei siti di adesione. Questi studi chiariranno se la melusina svolge un ruolo nell'ipertrofia tension-mediata e verificheranno la sua risposta in un modello organoide cardiaco umano e con approcci di bioingegneria che utilizzano cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte umane. L'impatto sulla salute di questo lavoro identificherà se la melusina è un attore chiave nell'ipertrofia e fornirà una comprensione dettagliata di come la melusina influenza la crescita cardiaca in risposta alle cardiomiopatie ereditarie e al sovraccarico emodinamico.