PRIN PNRR 2022 P20229752W - Discovering the Effectors of LIfestyle-driven Memory enhancement via InflammaTion -Finanziamento dell’Unione Europea – NextGenerationEU – missione 4, componente 2, investimento 1.1.CUP:D53D23019120001 - Finanziamento dell’Unione Europea – NextGenerationEU – missione 4, componente 2, investimento 1.1

Uno stile di vita sano, che combina attività fisica, allenamento cognitivo e interazione sociale, è altamente efficace nel ridurre il rischio di sviluppare una varietà di malattie neurologiche acute e croniche, nonché nel migliorare le prestazioni cognitive in condizioni fisiologiche e ritardare la progressione della malattia di Alzheimer. Tuttavia, gli interventi basati sullo stile di vita hanno effetti estremamente variabili tra gli individui a causa di condizioni fisiche, psicologiche e cliniche inter-soggettive altamente eterogenee. Attraverso la simulazione di uno stile di vita sano nei topi di laboratorio tramite l'arricchimento ambientale, la nostra ricerca ha portato all'identificazione di un legame molecolare chiave tra stile di vita e prestazioni cognitive, sotto forma della chemochina proinfiammatoria CCL11/eotassina- 1. CCL11 è una molecola nota per essere un inibitore della plasticità sinaptica, nel nostro studio inoltre abbiamo dimostrato che: (i) l’arricchimento ambientale nei topi è correlato a livelli plasmatici ridotti di CCL11 e (ii) questa riduzione è necessaria e sufficiente affinché l’arricchimento ambientale eserciti i suoi benefici sulla memoria a lungo termine . Tuttavia, gli specifici effettori cellulari che traducono le variazioni nei livelli di CCL11 in un impatto sulla funzione del circuito neurale e, in ultima analisi, sulle prestazioni cognitive, sono attualmente sconosciuti. Ciò rappresenta un ostacolo significativo alla progettazione di terapie farmacologiche mirate che riproducano e amplifichino i benefici dello stile di vita. L'obiettivo di questo progetto è pertanto quello di acquisire una conoscenza approfondita dei meccanismi molecolari che traducono la stimolazione fisica, cognitiva e sociale in modifica della fisiopatologia cerebrale tramite messaggeri infiammatori. A supporto della nostro obiettivo, dati preliminari mostrano come l’arricchimento ambientale è accompagnato da una minore attivazione microgliale e che ostacolando la diminuzione di CCL11 si annulla questa riduzione. Sulla base di questa evidenza, ipotizziamo che lo stile di vita potenzi le prestazioni della memoria attraverso una riduzione della fagocitosi microgliale delle sinapsi in modo dipendente dall'apprendimento, con un possibile contributo della mielinizzazione dipendente dall'attività. Verificheremo la nostra ipotesi utilizzando compiti comportamentali complessi in topi e ratti, accompagnati da studi di imaging ed elettrofisiologici. Riteniamo che i nostri studi chiariranno precisi meccanismi cellulari, molecolari e funzionali attraverso i quali l'arricchimento ambientale si traduce in migliori prestazioni cognitive attraverso la modulazione dell'infiammazione, aprendo la strada alla progettazione di nuovi approcci farmacologici.