A chaperone network shapes heart resilience during stress and aging; finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU
Progetto La capacità del miocardio di adattarsi ai cambiamenti fisiologici è fondamentale per mantenere l'attività contrattile in situazioni di stress.
Tuttavia, il cuore diventa più suscettibile all'insufficienza cardiaca con l'invecchiamento. Infatti, la condizione di malattia del cuore senescente colpisce circa il 10% della popolazione anziana nel mondo occidentale.
Comprendere i processi alla base del declino cardiaco dipendente dall'età è quindi un requisito essenziale, visto che si prevede che la popolazione di età superiore ai 60 anni supererà i 2,1 miliardi entro il 2050.
I proponenti hanno identificato un meccanismo intrinseco attraverso il quale due proteine chaperone cardiache, Melusin e Cavb2, collaborano per assicurare la resilienza del cuore allo stress.
Tuttavia, questo sistema di protezione perde attività durante l'invecchiamento a causa della riduzione dell'espressione o dell'attività degli chaperone molecolari lasciando il cuore sempre più esposto a eventi avversi.
Questo studio analizza il declino degli chaperone come causa principale delle limitazioni della resilienza cardiaca e, quindi, delle disfunzioni cardiache.
Un primo obiettivo del progetto è quello di comprendere i meccanismi molecolari alla base della protezione degli chaperone cardiaci studiandola connessione funzionale tra Melusina e Cavb2 e i loro meccanismi d'azione in cellule cardiache, iPCS-CMs umane e cuori di topo.
Saranno valutati i livelli di espressione, la localizzazione subcellulare e l'attività.Sulla base dei risultati precedenti, il ruolo dell'asseMelusina-Cavb2 nella regolazione della funzione mitocondriale e nella regolazione epigenetica della trascrizione genica.
Dato che proteine chaperone spesso cooperano, formando reti funzionali, esploreremo anche la presenza di altri componenti del sistema e il loro ruolo nella cardioprotezione.
Il secondo obiettivo è quello di sviluppare e realizzare studi preclinici in topi anziani mirati ad aumentare l'attività di Melusina e Cavb2, replicando il loro impatto cardioprotettivo con peptidi mimetici e piccoli composti già scoperti e valutati dai ricercatori.
L'Unità 1 ha sviluppato un peptide mimetico (MP) in grado di mimare la funzione di Cavb2, mostrando attività cardioprotettive in diversi modelli preclinici di insufficienza cardiaca. nanoparticelle (CaPs) biocompatibili e biodegradabili da somministrare per inalazione a topi anziani.
L'Unità 2 ha dimostrato che l'attività cardioprotettiva della Melusina,precedentemente dimostrata in diversi modelli murini di malattie cardiache, può essere imitata da una piccola molecola che può essere facilmente somministrata ai topi nell'acqua potabile.
Verranno eseguiti trattamenti singoli e combinati in topi anziani e verrà valutata la funzione cardiaca.
Inoltre, i CaP saranno caricati con un RNA sintetico che codifica per uno chaperone cardioprotettivo selezionato nella fase di scoperta del progetto e utilizzati in una sperimentazione pre-clinica mediante inalazione di nanoparticelle in topi anziani.
I risultati determineranno se la nostra idea di potenziare le vie cardioprotettive endogene può essere tradotta in un approccio innovativo per prevenire e curare il cuore senescente.