Unraveling novel microenvironment-induced mechanisms in the pathogenesis of pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms; finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU

Le neoplasie mucinose papillari intraduttali (IPMN) sono lesioni precursori del cancro del pancreas, identificabili come lesioni cistiche che progrediscono da una displasia di basso grado a una displasia di alto grado e infine al carcinoma invasivo. La gestione clinica degli IPMN si basa principalmente su parametri radiologici che non possono valutare il grado di displasia e l'evoluzione della lesione. Gli IPMN sono caratterizzati da una desmoplasia fibrotica estesa e progressiva. Studi preliminari hanno evidenziato una sostanziale eterogeneità nel microambiente associato alla progressione dell'IPMN ma non hanno valutato funzionalmente il contributo delle sue componenti lungo l'evoluzione della malattia. L'obiettivo generale di questa proposta è identificare nuovi meccanismi indotti dal microambiente nella patogenesi degli IPMN. Perseguiremo l'ipotesi centrale secondo cui la composizione e la topografia spaziale del microambiente fibrotico, nonché la funzionalità dei suoi componenti principali, vale a dire cellule immunitarie e fibroblasti, sono i principali determinanti della progressione dell'IPMN. Per prima cosa utilizzeremo la fenotipizzazione spaziale per identificare l'evoluzione del microambiente fibrotico nei campioni di tessuto IPMN umano resecato chirurgicamente. Successivamente profileremo la frequenza e lo stato funzionale delle diverse popolazioni immunitarie circolanti e infiltranti. Infine determineremo il ruolo dei fibroblasti nel frenare o promuovere la progressione della displasia-carcinoma. Il completamento di questo progetto ci consentirà di identificare checkpoint funzionali critici nella promozione della malignità dell'IPMN nei due principali componenti del microambiente, ovvero cellule immunitarie e fibroblasti. Ciò aprirà la possibilità a nuovi interventi terapeutici e all’identificazione di firme microambientali che potrebbero essere utilizzate per la stratificazione dei pazienti e la valutazione del rischio.