Mechanisms of transcriptional reprogramming of redox metabolism in epithelial cancer and their implications in response to immunotherapies; finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU
Progetto La letalità del cancro dipende in gran parte dalla capacità delle cellule tumorali di sopravvivere all'intervento terapeutico grazie a programmi adattivi di protezione dallo stress che favoriscono il mantenimento di popolazioni cellulari persistenti, riacendendo la crescita del tumore e la formazione di metastasi. La riconfigurazione dinamica del panorama trascrizionale svolge un ruolo chiave nella capacità di adattamento allo stress e nella resistenza terapeutica dei tumori, coinvolgendo spesso cambiamenti nell'espressione di geni che proteggono le cellule dai danni ossidativi. Un numero crescente di prove indica che le cellule tumorali persistenti possono essere efficacemente sensibilizzate alla ferroptosi, una forma di morte cellulare non apoptotica caratterizzata dalla perossidazione lipidica dipendente dal ferro, essendo "dipendenti" da meccanismi anti-ferroptotici per sopravvivere allo stress terapeutico. È importante notare che, essendo la ferroptosi una forma immunogenica di morte cellulare, le cellule tumorali che attivano meccanismi anti-ferroptotici acquisiscono anche proprietà di sfuggire al sistema immunitario attraverso meccanismi parzialmente definiti. Di conseguenza, l'induzione della ferroptosi può potenziare le risposte dei tumori alle immunoterapie.
Prove recenti della letteratura e i nostri dati preliminari ancora non pubblicati indicano l'intera famiglia di fattori di trascrizione p53 (p53, p63 e p73) come principali regolatori trascrizionali dei geni redox la cui espressione può determinare la sensibilità o la resistenza delle cellule agli stimoli ferroptotici. Un gene prominente in questa rete è SLC7A11, che codifica per la subunità funzionale del sistema di antiporto cisteina/glutammato xc- coinvolto nella biosintesi della glutatione. SLC7A11 è fortemente espresso nei tumori e nelle cellule tumorali persistenti, e la sua attività svolge un ruolo chiave nella protezione delle cellule dalla ferroptosi, rappresentando quindi un bersaglio terapeutico nelle strategie antitumorali basate sulla ferroptosi. Mentre p53 inibisce l'espressione di SLC7A11, i nostri dati indicano che nei modelli di carcinoma squamoso, ΔNp63 (e in misura minore p73) possono esercitare un controllo ancora più ampio sulla via metabolica della glutatione, inclusa una regolazione positiva diretta di SLC7A11. Pertanto, i tumori epiteliali che sovraesprimono p63 e/o p73 possono essere protetti dalla terapia antitumorale, almeno in parte, attraverso programmi trascrizionali anti-ferroptotici.
In questa proposta, combinando approcci basati su ipotesi e sistematici, miriamo a definire i cambiamenti del trascrittoma delle cellule tumorali epiteliali in risposta allo stress ossidativo in funzione dell'espressione dei membri della famiglia p53. Inoltre, affronteremo come questi cambiamenti trascrizionali influenzino la sopravvivenza delle cellule tumorali e la resistenza allo stress ossidativo, l'immunogenicità e la risposta alle immunoterapie, incluse la vaccinazione antitumorale contro SLC7A11 e il blocco dei checkpoint immunitari. Questi studi verranno condotti attraverso tre strategie distinte ma complementari che intendiamo realizzare in modo altamente integrato tra le due unità di ricerca che hanno competenze significative nella progettazione di immunoterapie e nello studio della regolazione trascrizionale delle cellule epiteliali, rispettivamente.