IMMUNE-Gastric: comprehensive analysis of gastric cancer microenviroment: towards identification of new immunological and molecular targets for precision oncology
Progetto L’obiettivo della ricerca proposta e’ quello di generare linfociti CAR-T e CAR-CIK
(cytokine-induced killer) per scopi terapeutici nel carcinoma gastrico (CG), per il
quale le terapie attualmente a disposizione sono largamente insoddisfacienti.
L’analisi di diversi data base ci ha permesso di identificare geni candidati
sovraespressi in CG, ma non espressi nei tessuti normali. I più interessanti sono:
Mesotelina, ANTXR1 (un marcatore endoteliale tumore-specifico), MUC3A (una
mucina di membrana). Nell’ambito di una piattaforma di xenotrapianti gastrici
derivati da pazienti (PDX) che comprende più di 150 modelli (generata dal
nostro gruppo di ricerca negli scorsi anni), identificheremo modelli con livelli
diversi di espressione di mesotelina, ANTXR1 e MUC3A. Linfociti umani derivati
da donatori sani verranno infettati con i vettori chimerici contro le diverse
proteine e verranno utilizzati in analisi in vitro di citocidia tumorale e rilascio di
citochine. I risultati in vitro saranno verificati mediante esperimenti in vivo sugli
stessi modelli. Negli stessi sistemi sperimentali valuteremo anche l'attività di
specifici CAR CIK ingegnerizzati. In caso di attività parziale, probabilmente in
tumori poco espressivi, cercheremo di eseguire strategie combinate: (A)
useremo CAR-T o CAR-CIK che riconoscono bersagli diversi per massimizzare la
distruzione delle cellule tumorali; (B) effettueremo l'infusione sequenziale di
cellule CAR-CIK e CAR-T per trarre vantaggio dall'elevata attività citotossica
iniziale di CAR-CIK e dall'effetto a lungo termine delle cellule CAR-T. È
importante sottolineare che i nostri vettori saranno progettati per esprimere
anche geni suicidi (come HSV-TK o CAS-9) in modo da poter spegnere la loro
attività in caso di gravi effetti collaterali. L'esecuzione dell'intero programma
puo' essere completata in 2 anni.