Sema3A RNA nanodelivery to pancreatic ductal adenocarcinoma microenvironment for the activation of tumor immune response - Finanziamento dell’Unione Europea – NextGenerationEU – missione 4, componente 2, investimento 1.1 CUP D53D23021710001

L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è un tipo comune di cancro del pancreas con tassi di mortalità bassi. Ad oggi, la resezione chirurgica completa è l’unica cura per il PDAC avanzato. Tuttavia, meno del 20% di tutti i pazienti con PDAC sono idonei all’intervento chirurgico. Caratteristiche peculiari del microambiente tumorale (TME), come i leucociti immunosoppressori, i fibroblasti associati al cancro e uno stroma altamente fibrotico che causa ipovascolarizzazione del tumore e anomalie dei vasi, hanno limitato i precedenti tentativi di sviluppare terapie efficaci. Inoltre, la complessità della TME rende lo studio delle cellule PDAC isolate di limitata rilevanza traslazionale. Pertanto, trovare opzioni terapeutiche più efficaci mirate alla TME nel PDAC avanzato è un’esigenza medica insoddisfatta che deve essere affrontata con urgenza. Il targeting della TME con nanovettori selettivi è ora considerato un argomento scottante nella ricerca sul cancro. Il rilascio di acidi nucleici sta suscitando crescente interesse con l'obiettivo di attivare l'azione antitumorale, inclusa la rimodulazione della TME, la stimolazione della risposta immunitaria e l'attivazione di specifici processi apoptotici. Tuttavia, risiede un grosso ostacolo nello studio di nuove strategie terapeutiche per il PDAC la mancanza di sistemi in vitro affidabili che riassumano la complessità della TME. In questo progetto, sfruttiamo un mutante della semaforina (Sema3A) con comprovate capacità di attivare la risposta immunitaria antitumorale e di normalizzare la microvascolarizzazione nei modelli murini PDAC. Facciamo affidamento su nanoparticelle lipidiche (LNP) co-somministrate con un peptide che penetra il tumore per fornire in modo efficiente l'mRNA mut-Sema3A nella TME e ottenere la traduzione locale di Sema3A trasformando così il PDAC "freddo" in un tumore immunologicamente "caldo". Il nostro obiettivo è sviluppare un innovativo sistema microfluidico in vitro modello di PDAC vascolarizzato adatto per lo studio della sua interazione con cellule T esogene, che fornisce una piattaforma patologicamente rilevante per lo studio della complessità della TME. Noi pianifichiamo: 1) Progettare e caratterizzare gli mRNA-LNP mut-Sema3A 2) Sviluppare un modello di PDAC vascolarizzato in vitro dotato di cellule T per valutare la transcitosi degli LNP attraverso l'endotelio barriera e il suo rilascio nella TME 3) Valutare gli effetti antitumorali e di normalizzazione dell'endotelio degli mRNA-LNP mut-Sema3A nei soggetti dotati di cellule T in vitro modello PDAC vascolarizzato 4) Valutare la capacità degli mRNA-LNP mut-Sema3A di raggiungere il tumore in modelli murini di PDAC e l'induzione di CD8+ Cellule citotossici T 5) Studiare il potenziale effetto sinergico degli mRNA-LNP mut-Sema3A combinati con gli inibitori del checkpoint immunitario nell'ostacolare la crescita del PDAC in vivo. Combinando un modello murino di PDAC con l'implementazione di un sistema vascolarizzato in vitro dotato di cellule T CD8+, gli mRNA-LNP mut-Sema3A proposti in questo progetto getteranno nuova luce sui meccanismi patologici alla base dell'insorgenza e della progressione del PDAC, aprendo nuove opportunità per trattamenti più efficaci per il PDAC.