Effetti neuroprotettivi dell'ormone growth hormone-releasing hormone (GHRH) e del suo analogo, MR-409, in modelli sperimentali della malattia di Alzheimer

La neurogenesi, processo attraverso il quale vengono generati nuovi neuroni da cellule progenitrici, persiste in alcune regioni dell’ippocampo anche in età adulta. Inoltre, l’ippocampo, regione fondamentale nei processi di apprendimento e memoria, risulta particolarmente danneggiato nella malattia di Alzheimer (AD), patologia neurodegenerativa caratterizzata da progressiva morte neuronale, riduzione della neurogenesi e graduale ed irreversibile perdita delle funzioni cognitive. Pertanto, promuovere la neurogenesi e limitare la morte neuronale possono rappresentare potenziali strategie terapeutiche per ridurre il declino cognitivo indotto dall'AD. Il neuropeptide ipotalamico growth hormone-releasing hormone (GHRH), oltre a stimolare la secrezione del GH dall’ipofisi anteriore, esercita effetti a livello periferico, incluse azioni cardioprotettive e neuroprotettive. Inoltre, l'espressione del GHRH e del GHRH-receptor (GHRH-R) è stata dimostrata in diverse regioni dell’encefalo, tra cui l’ipotalamo e le cellule staminali neuronali. Inoltre, il nostro gruppo ha recentemente dimostrato la capacità dell’analogo agonista del GHRH, MR-409, di ridurre in vivo la progressione dell’atrofia muscolare spinale (SMA) prevenendo l’atrofia muscolare, promuovendo la maturazione delle giunzioni neuromuscolari ed inibendo i processi neuroinfiammatori. Inoltre, la capacità di MR-409 di promuovere la neurogenesi endogena è stata anche dimostrata in un modello murino di ischemia cerebrale. Ad oggi, tuttavia, il ruolo positivo del GHRH su neurogenesi e neuroprotezione deve ancora essere analizzato in maniera approfondita. I risultati preliminari ottenuti nel nostro laboratorio hanno dimostrato che il GHRH promuove la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule staminali neurali ippocampali di ratto adulto (NSC), esprimenti il GHRH-R, sottoposte alla deprivazione di fattori di crescita od esposte agli effetti citotossici dei peptidi di beta-amiloide 1-42 (Aβ1-42). Pertanto, scopo di questo lavoro è analizzare gli effetti neuroprotettivi del GHRH e di MR-409 in modelli in vitro ed in vivo di AD. In particolare, valuteremo i meccanismi molecolari coinvolti negli effetti del GHRH nella neurogenesi e nel contrastare la tossicità indotta da Aβ1-42 nelle cellule NSC. Inoltre, confermeremo gli effetti neuroprotettivi e neurogenici del GHRH nella linea cellulare umana di neuroblastoma SH-SY5Y e valuteremo in vivo gli effetti neuroprotettivi di MR-409 in un modello murino transgenico di AD (topo 5xFAD). I risultati di questo studio potrebbero chiarire gli effetti neuroprotettivi e neurogenici del GHRH e suggerire una sua potenziale applicazione, anche in combinazione con le terapie tradizionali, nel trattamento di patologie neurodegenerative come l’AD.