Con questo progetto noi contiamo di validare il primo trattamento funzionale al trattamento della cachessia tumorale. La cachessia tumorale è una sindrome sistemica caratterizzata da un significativo calo del peso corporeo, tessuto adiposo e da una forte atrofia muscolare, causati da infiammazione sistemica. La cachessia si sviluppa nell’80% dei tipi di tumori, peggiorando la qualità della vita, la prognosi e la risposta a terapie dei pazienti oncologici, risultando essere la causa di morte di almeno il 20% dei casi tumorali. Nonostante l’alta prevalenza, la scarsa conoscenza dei meccanismi molecolari della cachessia, le rendono al momento incurabile. Il nostro laboratorio ha dimostrato l’efficacia dell’utilizzo “off-label” del tacrolimus per trattare la cachessia, e in particolare l’atrofia muscolare da essa causata, in modelli murini come il colon-26 (C26) adenocarcinoma, standard nel settore. Il tacrolimus (FK506) è un farmaco approvato dalla FDA, attualmente in commercio come immunosoppressivo, data la sua capacità di inibire la calcineurina ad alte dosi. Studi recenti hanno però dimostrato come basse dosi non immunosoppressive siano in grado di stimolare la via del segnale BMP-Smad attraverso l’interazione con le proteine FKBPs (FK506-Binding proteins). Sfruttando questa caratteristica, abbiamo dimostrato che basse dosi di tacrolimus sono in grado di prevenire il calo di peso corporeo e di tessuto adiposo in modelli cachettici murini C26. Inoltre, prevengono l’atrofia muscolare aumentano la massa dei muscoli e la loro forza, e riducono l’espressione di atrogeni, i geni normalmente espressi in muscoli atrofici e deputati della riduzione della massa muscolare. Inoltre, in vitro il tacrolimus è in grado di indurre ipertrofia di miofibre in coltura (miotubi C2C12), nonché è in grado di evitare l’atrofia indotta da terreno tumorale condizionato e Activina A (noto per essere associato alla cachessia tumorale nell’uomo), aumentando la sintesi proteica attraverso l’asse BMP-Smad e diminuendo la degradazione di proteine. Analogamente, il silenziamento in vitro della proteina FKBP12 ha generato dati equiparabili al trattamento con il tacrolimus. I promettenti risultati in vitro e in vivo, dimostrano che FKBP12 sia un ottimo target molecolare per il trattamento dell’atrofia muscolare; tuttavia la capacità del acrolimus di interagire con il sistema immunitario in modo dose-dipendente, lo rende un candidato debole per un’eventuale applicazione clinica in campo oncologico, in quanto potrebbe causare immunosoppressione patologica nei pazienti. Per questo motivo, questo progetto è volto allo sviluppo di un approccio di silenziamento specifico per FKBP12 nel muscolo (shFKBP12) in modelli cachettici murini, al fine di trattare esclusivamente il meccanismo molecolare di atrofia nel muscolo senza interagire con altri tipi cellulari, quali quelli del sistema immunitario. Questo lavoro fornirebbe la Proof-of-Concept per lo sviluppo di terapie facilmente traslabili volte alla preservazione della massa muscolare nella malattia tumorale. Lo svolgimento di questo progetto potrà dunque gettare le basi per ulteriori sviluppi, volti alla produzione di prodotti specifici per il silenziamento di FKBP12 nei muscoli scheletrici di pazienti, dato che al momento, non esistono cure specifiche per il trattamento dell’atrofia muscolare associata alla cachessia neoplastica o non neoplastica.