Endothelial cell dysfunction and extracellular vesicles as biomarkers of clinical outcomes (toxicity and disease responses) after chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for lymphoproliferative diseases; “finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU”

In precedenza abbiamo dimostrato che il profilo immunitario delle vescicole extracellulari sieriche, compreso il loro contenuto, e il grado di disfunzione endoteliale forniscono importanti informazioni sulla fisiopatologia e sulla gravità delle complicanze potenzialmente letali (cioè malattia del trapianto contro l'ospite, GvHD) a seguito di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT). Nuove terapie cellulari come le cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) e le cellule T del recettore delle cellule T (TCR) hanno recentemente cambiato il panorama del trattamento delle neoplasie ematologiche Ministero dell'Università e della Ricerca MUR - BANDO 2022 PNRR con alti tassi di remissione, e potenzialmente raggiungere la guarigione, in particolare nelle malattie linfoproliferative recidivanti/refrattarie e nel mieloma multiplo. Tuttavia, queste immunoterapie sono associate a tossicità significative che non solo ne limitano la somministrazione, ma sono anche diventate un’area di ricerca intensiva con l’obiettivo di migliorare i risultati clinici riducendo gli effetti collaterali indesiderati. La sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) sono complicazioni potenzialmente letali che seguono le infusioni di CAR T. Mentre l’espansione delle cellule CAR T e la loro persistenza dopo l’infusione appaiono associate alla risposta alla malattia, l’infiammazione e una risposta soprafisiologica appaiono processi cruciali nello sviluppo sia della CRS che dell’ICANS. Nel complesso, queste reazioni portano all'attivazione endoteliale che è caratterizzata da un passaggio disfunzionale da un fenotipo endoteliale antitrombotico a uno protrombotico. La nostra proposta mira a offrire nuove conoscenze sui meccanismi delle tossicità associate alle cellule CAR T studiando e integrando i risultati della disfunzione endoteliale e del profilo immunitario delle vescicole extracellulari in una coorte prospettica di pazienti con linfoma trattati con la CAR attualmente approvata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (A.I.F.A.). Prodotti a cellule T tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel e brexuc abtagene autoleucel. La nostra proposta biennale mira ad acquisire in prospettiva 50 pazienti. I campioni di sangue verranno raccolti al basale e in determinati momenti post-infusione per valutare i cambiamenti dinamici del profilo immunitario degli EV, l'attivazione endoteliale protrombotica e il danno endoteliale mediante analisi delle cellule endoteliali circolanti e dei progenitori. I risultati di laboratorio saranno integrati e correlati statisticamente con i risultati clinici, inclusa la tossicità e la risposta alla malattia, per descrivere potenzialmente i meccanismi di CRS e ICANS e identificare i predittori della risposta alla malattia. Questo progetto traslazionale sarà portato avanti presso tre istituzioni italiane con sede a Torino, Milano e Roma, con ricercatori altamente qualificati nei campi dell'immunologia, dell'ematologia, del trapianto di cellule staminali emopoietiche e delle terapie cellulari.