Role of reactive microglia and intraneuronal amyloids on neuronal vulnerability in early Alzheimer’s disease

I farmaci recentemente approvati per il trattamento della malattia di Alzheimer (AD), che mirano alla rimozione delle placche amiloidi, rallentano solo lievemente il declino cognitivo dei pazienti, poiché la perdita neuronale inizia decenni prima della deposizione delle placche. Per ritardare l'insorgenza dell'AD prima dello sviluppo dei sintomi, dovrebbe invece essere prioritizzata la prevenzione della morte neuronale. Un evento patologico precoce nell'AD è l'accumulo intraneuronale di amiloidi (intraAβ), che può causare la morte neuronale nella fase pre-placca. L'intraAβ è presente solo in specifici sottotipi neuronali, che sono i primi a essere persi nell'AD, suggerendo che potrebbe essere alla base della loro vulnerabilità selettiva. La microglia reattiva potrebbe contribuire all'intraAβ, poiché il blocco dei processi neuroinfiammatori nella fase iniziale dell'AD riduce il suo accumulo. Se la microglia contribuisca anche alla perdita selettiva dei neuroni intraAβ+ è ancora sconosciuto, ma potrebbe suggerire il riutilizzo di farmaci già disponibili che prendono di mira la microglia per terapie neuroprotettive precoci. Testerò questa ipotesi nei topi 5xFAD, confermando innanzitutto che l'intraAβ si accumula nei sottotipi neuronali selettivamente persi, come accade negli esseri umani. Analizzerò il contributo della microglia reattiva alla morte dei neuroni intraAβ modulando farmacologicamente la loro reattività e determinerò se la microglia associata ai neuroni intraAβ esprima geni ad alto rischio per l'AD, che guidano la patologia dell'AD in stadio avanzato. Poiché l'AD colpisce maggiormente le donne, forse a causa della loro risposta infiammatoria più elevata, verrà testata anche la specificità di genere nelle precedenti analisi. Infine, creerò organoidi cerebrali umani contenenti microglia per ricreare questa sinergia in un modello in vitro dell'AD umano, fornendo una base per futuri test farmacologici. Determinando l'interazione potenzialmente dannosa tra la reattività della microglia e i neuroni intraAβ+, utilizzando modelli in vivo e in vitro, il mio progetto getterà le basi per futuri studi approfonditi, definendo al contempo il mio ambito di ricerca. A lungo termine, i miei risultati influenzeranno lo sviluppo di nuove terapie neuroprotettive per trattare l'AD prima della perdita neuronale.