Interazione fra genetica e ambiente nel determinare il fenotipo e la progressione della SLA; “finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU”

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è la più comune malattia del motoneurone ad insorgenza nell'età adulta. Nonostante i notevoli progressi compiuti nell'ultimo decennio nell'identificare le cause genetiche della SLA, l'eziologia di circa l'85% dei casi è sconosciuta ed è sempre più pensava che la SLA fosse una malattia complessa derivante dall'interazione di fattori genetici e ambientali. Un progresso chiave nel nostro La comprensione della SLA nell'ultimo decennio è stata la consapevolezza che non si tratta di una singola entità, ma piuttosto di un insieme di entità distinte sindromi la cui complessità si riflette nell'eterogeneità clinica osservata tra i pazienti, la neuropatologia disparata trovata all'autopsia e il gran numero di geni che sono stati implicati nella SLA. Questa complessità della SLA rappresenta un grosso ostacolo la comprensione e la previsione della progressione clinica della malattia e l'identificazione di trattamenti efficaci. GENIALS è un tipo di progetto completamente nuovo progettato per identificare le interazioni gene-ambiente associate nella previsione il fenotipo clinico della SLA, con particolare riguardo alla sua età di insorgenza e progressione. Questo progetto basato sui dati è solo fattibile grazie al registro Piemonte ALS che ha raccolto dati demografici e clinici longitudinali e campioni biologici su ogni SLA caso nella regione negli ultimi due decenni, e grazie ai dati ambientali che sono stati raccolti in modo indipendente dall'Agenzia Regionale per la Protezione Ambientale (ARPA). I dati clinici, sullo stile di vita e ambientali saranno uniti ai dati di sequenziamento del genoma già generati per questa coorte. Il set di dati multidimensionale risultante formerà la struttura ideale per gli approcci di machine learning e data mining per individuare le reti alla base della SLA con particolare riguardo al fattore che determina il fenotipo dei pazienti, l'età all'esordio e la progressione della malattia. La scoperta di ogni nuovo gene, fattore ambientale e rete coinvolti nell'espressione della malattia della SLA dimostra intuizioni fondamentali sui meccanismi cellulari alla base della degenerazione neuronale e alla fine faciliterà la modellazione della malattia, nonché la progettazione di terapie mirate. Attualmente, sono state ottenute un totale di 1320 sequenze di genoma intero (WGS) per pazienti affetti da SLA residenti in Piemonte nel periodo 2007-2016, insieme a 770 genomi interi di controlli appaiati per età, sesso e area geografica. GENIALS non ha precedenti in termini di profondità delle informazioni disponibili per ciascun paziente e per i soggetti di controllo abbinati all'interno di una regione geografica definita. L'apprendimento automatico è emerso come una tecnica potente per identificare modelli complessi all'interno di enormi set di dati. La combinazione di queste risorse e della nostra esperienza analitica rappresenta un'opportunità eccezionale per svelare i determinanti dell'eterogeneità della progressione e del fenotipo della SLA, una malattia neurodegenerativa mortale che uccide circa 11.000 cittadini europei ogni anno.