Kinase inhibitors as new opportunities for therapeutic innovation in cardiometabolic diseases: from metaflammation targeting to drug repurposing; “finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU”

I risultati più recenti suggeriscono stretti legami tra disturbi metabolici e cardiovascolari e un ruolo chiave della risposta infiammatoria di basso grado, nota come “metaflammazione”, nel promuovere malattie cardiometaboliche (CMD). Pertanto, l'identificazione di trattamenti efficaci in grado di arrestare o indurre la regressione della metainfiammazione hanno il potenziale di fornire immensi benefici clinici, sociali e economici, dovuti al grande impatto della CMD nella nostra società. Uno degli approcci terapeutici più recenti e promettenti per contrastare risposte di tipo infiammatorio è stato quello di regolare farmacologicamente l’attivtà delle chinasi che regolano la produzione di mediatori dell'infiammazione. Le chinasi sono enzimi che fosforilano fino a un terzo del proteoma e la loro utilità come farmaci si sta espandendo nel cancro e nelle malattie infiammatorie. A causa della distribuzione di chinasi in molteplici cascate di segnalazione nelle cellule immunitarie, l'uso di inibitori della chinasi a piccole molecole ha il potenziale di inibitr l'infiammazione in modo mirato, e quindi spesso offre importanti vantaggi rispetto all’uso di farmaci biologici. Finora sono stati approvati diversi inibitori della chinasi per la gestione di diversi tipi di cancro e disturbi infiammatori cronici. Noi e altri abbiamo recentemente contribuito a dimostrare il potenziale riposizionamento terapeutico degli inibitori della chinasi, nel contesto clinico della CMD correlata alla dieta, in particolare baricitinib, un inibitore del trasduttore del segnale Janus chinasi approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide, e ibrutinib, un inibitore della tirosina chinasi di Bruton comunemente usato nei pazienti con tumori maligni dei linfociti B. Risultati emergenti hanno permesso l’identificazione di ulteriori chinasi che esercitano un ruolo chiave nella patogenesi delle malattie infiammatorie, tra cui principalmente RIPK1 (proteina chinasi interagente con i recettori 1), CK2 (caseina chinasi 2) e SYK (tirosina chinasi della milza). Piccole molecole sono state progettate per colpire queste chinasi e alcune di esse sono recentemente entrate in studi clinici per il trattamento di disturbi infiammatori cronici. Tuttavia, finora nessuno di essi è stato testato, né suggerito, come potenziale bersaglio farmacologico nel contesto della CMD. Qui proponiamo di studiare gli effetti della modulazione farmacologica delle tre chinasi RIPK1, CK2 e SYK in modelli in vivo di CMD. Nello specifico, utilizzando modelli preclinici di disordini metabolici e danni cardiovascolari valuteremo l'efficacia e i meccanismi d'azione degli inibitori selettivi della chinasi già approvati o in fase di approvazione, per fornire evidenze preliminari per un loro riposizionamento farmacologico nelle malattie cardiometaboliche.