Understanding mechanisms and novel therapeutic targets of coronary artery disease and their relevance in diabetes / Analisi dei meccanismi e nuovi bersagli terapeutici nella malattia coronarica e della loro rilevanza nel diabete

Le malattie cardiovascolari (CV) sono la principale causa di mortalità nel mondo. Gli uomini e le donne con diabete mellito (DM) hanno rispettivamente 2 e 3 volte più probabilità di morire di malattia coronarica (CAD) rispetto ai pazienti non diabetici. Le cellule endoteliali (ECs) partecipano all'organogenesi, attraverso il rilascio di trofogeni paracrini, o fattori angiocrini (FA), che promuovono la morfogenesi e la riparazione del parenchima adiacente ai vasi. La nostra proposta si concentrerà sull'integrazione della ricerca di base e traslazionale utilizzando campioni clinici provenienti da pazienti ad alto rischio CV e modelli animali preclinici (roditori) per l'identificazione di meccanismi comuni EC-dipendenti responsabili della maggiore prevalenza di CAD e della prognosi peggiore nei pazienti diabetici. In particolare, ipotizziamo che, a causa della loro privilegiata localizzazione anatomica, specifiche ECs microvascolari derivanti da due organi strettamente interconnessi come il cuore ed il tessuto adiposo epicardico (epicardial adipose tissue, EAT), funga da sensore di danno ed effettore di riparo tessutale. Probabilmente queste cellule microvascolari specializzate agiscono attraverso il rilascio di FA, i quali possiedono specifici bersagli cellulari e svolgono un ruolo fondamentale nella CAD. I nostri obiettivi dettagliati sono: Obiettivo 1: Identificare e caratterizzare la sottopopolazione di ECs microvascolari cardiache e derivanti dall’EAT che producono tali FA unici, la natura dei FA e le condizioni microambienteli che inducono il loro rilascio; decifrare i meccanismi molecolari e cellulari innescati da questi FA nel tessuto cardiaco; chiarire il ruolo dei FA deregolati nella CAD associati o meno al DM; valutare l'impatto dell'invecchiamento e del sesso sulla natura e la regolazione dei FA, nonché sul loro ruolo nella riparazione cardiaca in scenari sia fisiologici che patologici quali il DM. Obiettivo 2: Valutare il potenziale terapeutico di questi FA cardiaci nel cuore infartuato con o senza DM. A tale scopo, proponiamo due strategie altamente innovative: la prima basata sull'uso di microsfere farmacologicamente attive (PAM) coniugate con miRNA e siRNA, che consentono un rilascio prolungato/controllato in situ di questi acidi nucleici in grado di modulare l'espressione endogena di FA nel cuore; la seconda basata sull'uso di modRNA, in cui uno o più nucleotidi vengono sostituiti da nucleotidi chimicamente modificati. I modRNA sarebbero in grado di generare nel cuore quei FA che sono deregolati in ciascuna delle condizioni di co-morbidità specificati precedentemente. Utilizzando un approccio di "pesca" imparziale, useremo la tecnica dell’RNA seq per cercare i miRNA e siRNA che up- e down-regolano i FA in ciascuna delle condizioni di comorbidità (diabete e infarto acuto del miocardio), e in entrambi i sessi. Ci aspettiamo che il diabete deregoli la sintesi dei FA e possa influenzare gli effetti sesso-specifici.