Understanding and targeting CHEMOtherapy-related neuroTOXicity; finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU

L’aspettativa di vita dei malati di cancro è sostanzialmente aumentata, il che si traduce in milioni di persone con una storia di cancro e effetti collaterali a lungo termine della chemioterapia da gestire. La maggior parte delle tossicità indotte dalla chemioterapia più comuni sono ora trattatE con efficacia, mentre l’impatto degli effetti collaterali che coinvolgono il sistema nervoso centrale (SNC) e/o periferico (SNP) è ancora rilevante nel trattamento del tumore “big killer” a causa delle gravi conseguenze a lungo termine/permanenti sulla qualità della vita dei pazienti. Inoltre, questi effetti collaterali non solo aggiungono ulteriore peso alla malattia per le persone già gravemente disabili, ma lo sono ancora in gran parte costi sociali ed economici sottostimati (ad esempio perdita di capacità lavorativa, compromissione delle attività sociali, aumento dell’assistenza sanitaria e sociale, costi per la sicurezza). La neurotossicità del sistema nervoso centrale, definita come deterioramento cognitivo indotto dalla chemioterapia (CICI), è frequente nei pazienti affetti da cancro della mammella, del polmone, della prostata e delle ovaie, con compromissione della memoria, dell'apprendimento, della concentrazione, del ragionamento, delle funzioni esecutive, dell'attenzione e delle abilità visuospaziali durante e dopo la sospensione della chemioterapia. La tossicità del PNS indotta dalla chemioterapia (CIPN), che porta a dolore, parestesie e disturbi motori si colloca tra le tossicità dose-limitanti più comuni di diversi farmaci antitumorali ampiamente utilizzati. In un gran numero di tumori i sopravvissuti soffrono di CIPN anche anni dopo la conclusione della terapia e lo percepiscono come uno degli effetti collaterali più gravi del trattamento della malattia . Nonostante l'evidente e urgente necessità di ridurre gli effetti tossici della chemioterapia sul sistema nervoso, gli eventi cellulari e molecolari alla base della patogenesi di CICI e CIPN rimangono ancora sfuggenti. Gli inibitori dell'istone deacetilasi (HDACi) sono stati testati in diversi modelli sperimentali di disturbi del sistema nervoso centrale, come ictus e Alzheimer, ed è stato dimostrato che possono migliorare notevolmente la plasticità neuronale e la memoria. Il bersaglio degli HDACi nella neuroprotezione è l'HDAC6. L'uso sperimentale degli inibitori dell'HDAC6 (HDAC6i) 260 si è dimostrato efficace nei modelli animali di CICI e CIPN, ma i modelli utilizzati per dimostrare l’efficacia sono discutibili. Questo progetto si basa su 4 pilastri principali: 1: CICI e CIPN possono essere modellati in modo affidabile in nuovi modelli preclinici basati su programmi più vicini all'uso clinico (ad es. somministrazione ev ripetuta e intermittente) 2: CICI e CIPN possono avere correlati morfologici e funzionali rilevabili 3: CICI e CIPN possono essere modulati simultaneamente dalla somministrazione di HDAC6i 4: La disfunzione mitocondriale e la neuroinfiammazione possono svolgere un ruolo nella neurotossicità dei farmaci antitumorali. Il completamento del progetto consentirà di superare diverse attuali limitazioni nella conoscenza e nella modellizzazione che ancora impediscono uno studio efficace della patogenesi di CIPN e CICI e, potenzialmente, l'identificazione di nuovi bersagli farmacologici.