Brain penetrant and gut-directed NLRP3 inhibitors in protection of physiological barriers.... - Finanziamento dell’Unione Europea – NextGenerationEU – missione 4, componente 2, investimento 1.1.

L'asse intestino-cervello sta diventando uno dei sistemi più studiati coinvolti nella fisiopatologia della malattia di Alzheimer (AD), una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla rottura della barriera emato-encefalica (BBB). malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla rottura della barriera emato-encefalica (BBB). I pazienti affetti da AD presentano sia la barriera cerebrale che quella intestinale che sembra essere il punto in comune tra l'infiammazione della mucosa intestinale e la neuroinfiammazione cerebrale. neuroinfiammazione/neurodegenerazione cerebrale. In questo contesto, il dominio di nucleotide-binding oligomerization domain leucine-rich repeat and pyrin dominio contenente la proteina 3 (NLRP3) è coinvolto nella formazione delle risposte immunitarie nell'AD, il cui blocco farmacologico contrasta la patologia cerebrale in modelli sperimentali. Tuttavia, se l'attivazione dell'NLRP3 enterico sia un evento primario nell'eziopatogenesi dell'MA eziopatogenesi e se l'inibizione dell'inflammasoma diretta all'intestino possa mantenere la funzione di barriera e prevenire la progressione dell'AD non sono ancora stati studiati a fondo. Il progetto mira a colmare questa lacuna adottando un approccio olistico all'AD e all'asse intestino-cervello. dell'asse intestino-cervello. In particolare, abbiamo messo insieme un team di 3 gruppi di esperti (Pisa, Torino e Bari) con competenze complementari sull'asse intestino-cervello, sulla barriera intestinale/infiammazione, sull'inflammasoma NLRP3 e sulla funzione della BBB nell'AD. Inizialmente caratterizzeremo il ruolo dell'infiammazione intestinale nell'AD, ipotizzando che: (i) l'induzione di una lieve infiammazione intestinale cronica possa in un modello animale di senescenza accelerata che sviluppa spontaneamente l'AD (topo SAMP8). (topo SAMP8); (ii) l'attivazione cronica dell'inflammasoma NLRP3 può essere coinvolta nel danno della barriera intestinale, con conseguente infiammazione sistemico-periferica e compromissione della BBB; (iii) il blocco della segnalazione NLRP3, sia nell'intestino che nel cervello, può prevenire l'insorgenza e/o ritardare la progressione dell'AD. l'insorgenza e/o ritardare la progressione dell'AD. Utilizzando un approccio multidisciplinare che unisce chimica medicinale, biochimica, farmacologia e neuroistopatologia e utilizzando approcci sperimentali in vitro e in vivo, il progetto si propone di: 1)Chiarire il ruolo dell'infiammazione intestinale nell'insorgenza e nella progressione dell'AD. 2)Analizzare il ruolo dell'attivazione della NLRP3 nella rottura della barriera intestinale e cerebrale. 3)Indagare l'effetto dell'inibitore NLRP3 diretto all'intestino recentemente brevettato dal nostro team (INFg, domanda di brevetto IT N. 102021000011237 03/05/2021) nel modello scelto di AD accelerato dall'infiammazione cronica. 4)Ottimizzare un inibitore NLRP3 penetrante nel cervello recentemente identificato (INFb) per studiarne l'effetto nello stesso modello. Riteniamo che questo progetto porti all'identificazione di un nuovo approccio farmacologico down-top per colpire l'asse intestino-cervello e trattare l'AD precoce attraverso la scoperta di un inibitore NLRP3 recentemente identificato. e trattare l'AD precoce attraverso la scoperta di un'entità farmacologica nuova e penetrante a livello cerebrale, efficace nel trattamento sia delle fasi precoci sia di quelle tardive dell'AD. fasi tardive dell'AD. Questo ha il potenziale per un forte impatto scientifico e sociale, in termini di progressi nella conoscenza della patofisiologia dell'AD, di biomarcatori intestinali precoci, nuovi approcci farmacologici down-top e brain-penetrant per il trattamento dell'AD.