La via di segnalazione di mTOR controlla la crescita cellulare integrando segnali intracellulari ed extracellulari e la sua mancata regolazione può causare una varietà di condizioni patologiche, inclusi vari tipi di tumori umani, che sono caratterizzati dalla maggiore attivazione di mTOR. In queste condizioni, il processo di tumorigenesi può essere innescato da alterazioni che interessano i componenti della via mTOR, ma anche da fattori chiave a monte, inclusi importanti modulatori di mTOR, come il fattore di trascrizione TFEB, e componenti della via PI3K/Akt. Tuttavia, i meccanismi cellulari che guidano gli aspetti patologici di questi processi sono ancora poco conosciuti.
Qui, proponiamo un approccio multidisciplinare per caratterizzare le basi molecolari di tre tipologie aggressive di cancro, vale a dire i tumori del rene, della mammella e del colon-retto, che sono tutti associati all'iperattivazione di mTOR. In particolare, i nostri risultati precedenti indicano che (i) TFEB guida la tumorigenesi renale agendo sulla regolazione di mTOR in un modello di sindrome BHD, (ii) l'aumento dei livelli di TFEB è correlato al sottotipo di cancro al seno TNBC, (iii) la via di segnalazione di PI3K-mTOR è costitutivamente attivo nelle cellule staminali del cancro del colon-retto e (iv) l'equilibrio tra i PI3K di classe I e II (modulatori mTOR) è fondamentale nella progressione del cancro del colon-retto.
La nostra strategia si basa sull'uso di una varietà di metodi sofisticati (topi transgenici, cellule primarie derivate dal paziente e xenotrapianti, organoidi, cellule staminali tumorali, ecc.), che complessivamente offriranno un'opportunità unica per studiare simultaneamente l'iperattivazione di mTOR in diversi contesti tumorali e porterà a nuove terapie per queste malattie. L'obiettivo finale di questo progetto è affrontare problemi biologici di grande rilevanza medica producendo progressi nella conoscenza dei meccanismi alla base della tumorigenesi guidata da mTOR, che alla fine forniranno approfondimenti su potenziali trattamenti terapeutici basati sull'inibizione di mTOR.