Da antipertensivi ad antivirali: ripOsizionamento della fUnzione dei Bloccanti dei canaLi dEl calcio
Progetto Il Citomegalovirus umano (HCMV) è un patogeno opportunista responsabile di quadri clinici spesso gravi nell'ospite con sistema immunitario immaturo o compromesso. In seguito all’infezione primaria, HCMV stabilisce uno stato di latenza alternato ad acute riattivazioni, che in individui immunocompromessi possono causare infezioni multi-organo associate ad elevata mortalità. Studi epidemiologici hanno poi evidenziato una correlazione tra infezione da HCMV e ipertensione, con conseguente aumento del rischio di aterosclerosi, malattie cerebrovascolari e renali, anche in soggetti immunocompetenti. Le attuali opzioni terapeutiche, il cui uso è limitato solo a pazienti a rischio (trapiantati), sono ridotte ad un esiguo pannello di farmaci che presentano numerose problematiche: severi effetti collaterali e rapida insorgenza di ceppi virali farmaco-resistenti. Per risolvere tali problemi, mediante Drug Repurposing (DR) i richiedenti hanno identificato, da una libreria di molecole bioattive, due Bloccanti dei Canali del Calcio (CCBs), Efonidipina (EFO) e Lercanidipina (LERC), già approvati per la cura dell'ipertensione, come nuovi possibili antivirali in grado di inibire la replicazione di HCMV. Entrambi i CCBs riducono, anche in maniera sinergica se combinati insieme, la replicazione in vitro di un isolato clinico di HCMV resistente al farmaco di prima scelta usato in clinica (Ganciclovir) in un range di dosi clinicamente accettate per il trattamento dell’ipertensione. Recentemente i richiedenti hanno caratterizzato la proteina US21 di HCMV come un canale del calcio (Ca2+)
di origine virale necessaria per un’efficiente replicazione virale, quindi pUS21 potrebbe costituire un potenziale nuovo bersaglio antivirale [Luganini et al., PNAS 2018, 115:E12370-E12377]. Sulla base di questi dati, il presente progetto intende: 1) verificare se EFO e LERC siano in grado di legarsi al poro di pUS21 e bloccarne l’attività di canale; 2) identificare, mediante Target-based Virtual Screening di una libreria di CCBs approvati per uso clinico, bloccanti con alta affinità di legame per il poro di pUS21. I CCBs così selezionati verranno poi testati per attività antivirale e per capacità di inibire la funzione di canale di pUS21, al fine di validarli come nuovi candidati antivirali per la gestione delle infezioni da HCMV.