CRT 2024. RF = 111283 / 2024.1543 -Screening dell’efficacia terapeutica degli inibitori della risposta al danno al DNA (DDR) in modelli preclinici di mesotelioma maligno.

Nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM), l’accumulo di fibre di amianto all’interno della pleura innesca la trasformazione maligna delle cellule mesoteliali, l’infiammazione cronica e la produzione di specie reattive dell’ossigeno, responsabili della chemioresistenza intrinseca e di un microambiente immunosoppressivo del MPM. Le fibre di amianto inducono anche varie forme di danno al DNA: è stata riscontrata un'alta percentuale di mutazioni germinali nei geni riparatori del DNA. Tuttavia, nonostante i pathways di risposta al danno del DNA siano un possibile obiettivo terapeutico, ad oggi solo gli inibitori di PARP sono stati presi in considerazione come opzione terapeutica nel MPM. In questo progetto ci proponiamo di valutare la sensibilità agli inibitori della risposta al danno al DNA (DDR), inclusi gli inibitori ATR, CHK1, WEE1 e ATM in una frazione di linee cellulari MPM umane e murine. Parallelamente, analizzeremo l'efficacia delle nanospugne a base di ciclodestrina nel migliorare la veicolazione degli inibitori della DDR e la loro efficacia terapeutica. In questo contesto sarà presa in esame l’efficacia della formulazione inalabile di nanoparticelle. La via di somministrazione intranasale, infatti, rappresenta una promettente alternativa, con ridotta tossicità alla somministrazione sistemica generalmente effettuata per via orale o parenterale. Lo scopo finale di questo progetto è identificare la vulnerabilità agli inibitori della DDR in modelli preclinici di MPM che mostrano diversi livelli di mutazione dei fattori DDR e instabilità genomica, nonché diversi fenotipi istologici, al fine di fornire un forte razionale preclinico per la progettazione di nuovi studi clinici combinatori.