Progetto AIRC IG 19931 iV annualità Prof. Novelli - COMBINATION OF CHEMOTHERAPY AND IMMUNOTHERAPY AS NEW PARADIGM TO CURE PANCREATIC CANCER.

Background L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDA) è ancora un bisogno medico urgente con pochi progressi nella terapia e nella sopravvivenza dei pazienti. Efficaci anche se nuovi regimi di polichemioterapia (CTX) hanno recentemente migliorato i risultati nei pazienti metastatici, e rappresentano anche un'attraente strategia di trattamento neoadiuvante per la malattia localmente avanzata. Il targeting del sistema immunitario è un area attiva di ricerca e comprende diversi approcci a strategie attive di immunizzazione per migliorare la stimolazione del sistema immunitario dell'ospite. stimolazione del sistema immunitario dell'ospite. I nostri dati preliminari hanno dimostrato che la vaccinazione con alfa-enolasi (ENO1) prolunga la sopravvivenza di topi geneticamente modificati che sviluppano spontaneamente PDA e che nei pazienti PDA il CTX aumenta le risposte immunitarie efficaci risposte immunitarie efficaci contro ENO1 e altri antigeni associati al tumore (TAA). Abbiamo anche dimostrato che nei modelli di topi PDA l inibizione genetica e/o farmacologica di i) fosfoinositide-3-chinasi (PI3K)gamma rafforza la risposta immunitaria anticancro risposta anticancro, soprattutto in combinazione con CTX; e che ii) IL-17, che svolge un ruolo critico nell'influenzare l'effetto di CTX in tumore, ha significativamente prolungato la sopravvivenza. Ipotesi Il targeting immunologico di ENO1 e di altri TAA il cui riconoscimento immunitario è indotto da CTX potrebbe aprire nuove finestre per una terapia efficace nella PDA. La risposta antitumorale ottenibile dalla combinazione di CTX con la vaccinazione del DNA a TAAs può essere rafforzata nel contesto del blocco di PI3Kgamma o IL-17. Obiettivi i) esplorare l'interazione tra cellule immunitarie e CTX e testare le variabili immunitarie come biomarcatori predittivi nella PDA umana; ii) definire come diversi approcci CTX modulano le risposte degli anticorpi e delle cellule T effettrici nella PDA umana; iii) sviluppare nuove terapie basate sulla CTX combinata con la vaccinazione del DNA in modelli preclinici di PDA; iv) identificare i meccanismi che regolano l'interazione tra CTX e cellule interazione tra CTX e cellule immunitarie nel microambiente tumorale. Disegno sperimentale La proteomica ad alta risoluzione e gli approcci integrati di immunologia di base saranno impiegati per studiare gli effetti delle terapie antitumorali sulle risposte immunitarie dei pazienti PDA e identificare i TAA per modellare nuove combinazioni di strategie chemioimmunoterapiche strategie chemioimmunoterapiche in modelli preclinici di PDA. Modelli di topi PDA in cui PI3Kgamma o IL-17 sono geneticamente o farmacologicamente inibiti saranno impiegati per valutare la possibilità di rafforzare l'effetto antitumorale delle nuove terapie chemioimmunitarie terapie chemioimmunitarie attraverso il targeting concomitante del microambiente tumorale. Risultati attesi i) identificare il miglior trattamento CTX che induce la migliore risposta anticorpale e delle cellule T effettrici ai TAA nella PDA umana; ii) definire la risposta sierologica e delle cellule T alle TAA dopo il trattamento CTX come marcatori prognostici nella PDA umana; iii) definire i meccanismi con cui la CTX allarga il repertorio delle cellule T anti-tumorali alle TAA iv) definire e convalidare il miglior trattamento combinatorio trattamento combinatorio di CTX e vaccinazione a DNA contro ENO1 e altri TAA in modelli murini di PDA; v) convalidare il trattamento combinatorio trattamento combinato di CTX, vaccinazione del DNA con inibizione concomitante di PI3Kgamma o IL-17. Impatto sul cancro Questo progetto mira ad affrontare un'importante sfida legata alla salute, la PDA, riunendo conoscenze e tecnologie attraverso competenze di base e cliniche. Il completamento di questo progetto avrà quindi un impatto sulla conoscenza attuale della progressione della PDA e impatto sulla terap