TARGETING mACONITASE AND KIF5A TO RESCUE MITOCHONDRIAL MOBILITY AND FUNCTION FOR THE TREATMENT OF MOTOR NEURON DISEASES; “finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU”

Le malattie dei motoneuroni (MND) sono patologie progressive e complesse, definite dalla perdita e morte dei motoneuroni (MN) nel sistema nervoso centrale (SNC), con conseguente perdita dei movimenti dei muscoli scheletrici. Tra queste, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è la MND più comune ad esordio in età adulta, mentre l’atrofia muscolare spinale (SMA) è la causa genetica più comune di mortalità infantile. Ad oggi non esiste una cura per la SLA, mentre per la SMA sono 3 i farmaci approvati da FDA ed EMA, tutti pensati per aumentare la espressione della proteina SMN. Sono però ancora da valutare gli effetti a lungo termine, i costi elevati, l’invasività delle ripetizioni le somministrazioni intratecali (richieste per uno di essi) e il fatto che i trattamenti siano particolarmente efficaci nei pazienti con SMA di tipo 1, hanno generato preoccupazioni finanziarie ed etiche. In questo scenario, sono urgentemente necessari nuovi interventi per alleviare la progressione della malattia e migliorare la qualità della vita nei pazienti affetti da SLA, nonché nuovi approcci combinatori per la SMA. È interessante notare che le disfunzioni mitocondriali e il trasporto assonale difettoso sono caratteristiche comuni a entrambi i MND e rappresentano uno dei il segno neuropatologico più precoce nei pazienti affetti da SLA e SMA. Tuttavia, non è ancora chiaro come le disfunzioni mitocondriali promuovano attivamente la degenerazione dei neuroni neuronali nella SMA e nella SLA, e mancano ancora terapie mirate a queste disfunzioni. Sulla base dei nostri dati preliminari e della letteratura, crediamo fermamente che i mitocondri siano un organello chiave nelle MND e possano rappresentare un promettente bersaglio terapeutico. Pertanto, questo progetto mira a comprendere i meccanismi alla base dell'alterata funzione dei mitocondri e del traffico lungo i MN nelle malattie SMA e SLA, alla scoperta di nuovi bersagli e nuovi potenziali approcci terapeutici contro la neurodegenerazione. Per fare ciò: -Confermeremo i dati preliminari sull'alterata attività delle proteine mitocondriali (mAcn) e sull'alterata espressione delle proteine motrici che trasportano mitocondri (KIF5A) nei modelli SMA e ALS; -Identificheremo trattamenti in grado di ripristinare l'attività mitocondriale (in termini di funzione mAcn) e il trasporto mitocondriale nella SMA e nella SLA Modelli; -Testeremo nuove strategie terapeutiche in modelli animali di MND e, traslazionalmente, in motoneuroni iPSC di derivazione umana. Questo progetto sarà portato avanti dall'Unità 1 (UNINA) e dall'Unità 2 (U2, UNITO) che, insieme, offrono approcci multidisciplinari nell'ambito campi della biochimica, neurofarmacologia, colture cellulari, modelli animali, immunoistochimica e genetica. I due giovani I ricercatori dei gruppi condivideranno il loro background scientifico e le loro competenze, diversi ma complementari, e garantiranno il fattibilità dello studio proposto lavorando in parallelo per ottimizzare la durata del progetto e integrando i risultati ottenuti, man mano che essi già fatto con i dati preliminari.