Extracellular vesicles derived from preconditioned Mesenchymal stem cell: a new challenge for AD therapy? - “finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU”

La malattia di Alzheimer (AD), la forma più comune di demenza legata all'età, è caratterizzata da una progressiva degenerazione del sistema nervoso centrale (SNC) che porta ad un graduale declino delle funzioni cognitive e alla perdita di memoria. Recentemente, studi preclinici, epidemiologici e genetici hanno dimostrato, nelle malattie neurodegenerative, compreso l'AD, un coinvolgimento precoce del sistema immunitario. Poiché non esiste ancora una cura per l'AD, questi studi spingono a progettare strategie terapeutiche innovative volte a rallentare i processi degenerativi focalizzando l’attenzione non solo sullo studio dei neuroni ma anche della glia, sia microglia che astrociti, in virtù del loro riconosciuto e fondamentale ruolo nell'orchestrare il processo neuro-infiammatorio. Le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono cellule staminali multipotenti adulte che negli ultimi decenni si sono dimostrate capaci di indurre miglioramenti in vari modelli di patologie neurodegenerative, grazie alla loro capacità paracrina che dipende in gran parte dalla secrezione di vescicole extracellulari (EV). Il potenziale terapeutico delle MSC-EV, sia come immunomodulatori che come entità neuroprotettive, è stato recentemente suggerito anche nell’AD. Inoltre, l'evidenza che le capacità immunoregolatorie intrinseche delle MSC sono fortemente influenzate e rafforzate dall'ambiente, ha portato gli scienziati a progettare e ottimizzare le condizioni di coltura (precondizionamento) per potenziare le loro proprietà antinfiammatorie. Pertanto, le EV prodotte da MSC umane precondizionate rappresentano uno strumento terapeutico promettente per limitare o ostacolare la neurodegenerazione e la neuroinfiammazione tipiche in modelli animali di AD [1,2]. Tuttavia, i meccanismi neuroprotettivi e immunomodulatori innescati dalle MSC-EV precondizionate sono ancora poco chiari e piuttosto speculativi. Questo progetto mira a caratterizzare l'azione protettiva delle MSC-EV precondizionate relativamente alla metabolizzazione di APP e alla formazione di Aβ, alla fosforilazione e aggregazione di tau, all'infiammazione e all'attivazione delle cellule gliali, che rappresentano le principali caratteristiche neuropatologiche dell'AD. Ci concentreremo su 4 aspetti principali: 1- caratterizzazione proteomica e miRNomica di due diverse popolazioni di MSC-EV precondizionate; 2- colture primarie in vitro gliali (microglia e astrociti) e neuronali ippocampali, ottenute da topi transgenici (3xTg e hTau), trattate con EV ottenute e caratterizzati nell'obiettivo 1; 3- trattamento in vivo di topi 3xTg e hTau con EV ottenuti nell'obiettivo 1; 4- potenziamento degli effetti protettivi delle EV mediante la co-somministrazione in vivo di un nuovo farmaco, GV-971, che agisce sul benessere del microbioma intestinale. Nel complesso, questi risultati possono fornire un'opportunità realistica e promettente per raggiungere nuove pietre miliari nella ricerca e nella terapia dell'AD.