Aptamero CHImerico per il trattamento dei MElanomi REsistenti agli inibitori di BRAF (CHIMERE)

Il cancro è una patologia in cui la massa primaria può disseminare e formare metastasi in organi distanti, sovente letali per il paziente. L’attivazione costitutiva ed essenziale di cascate di segnalazione a valle di un oncogene caratterizza le cellule tumorali, una vulnerabilità che può essere sfruttata dalla medicina di precisione. Molti melanomi, dipendono dall’oncogene mutato BRAF che può essere bersagliato dagli inibitori di BRAF (BRAFi) approvati da EMA e FDA. Purtroppo, le terapie mirate possono indurre l’insorgenza di nuove mutazioni o l’attivazione di cascate di segnalazione in sostituzione di quella bersagliata rendendo inutili, col tempo, i trattamenti specifici. La riorganizzazione cellulare può anche portare ad un’alterata espressione genica dovuta ad esempio alla deregolazione di uno o più miRNA, piccole sequenze di RNA non-codificanti capaci di controllare l’espressione dei geni. Abbiamo osservato che il miR-214 funziona da coordinatore dell’aggressività di cellule di melanoma con elevata espressione di questo piccolo RNA. Abbiamo quindi disegnato una sequenza nucleotidica in grado di inibire il miR-214 (chiamata sponge) e l’abbiamo coniugata ad un aptamero selettivo per l’oncogene AXL, un recettore di membrana, assente o ridotto in cellule normali, generando così l’aptamero chimerico axl-miR-214sponge. Cellule tumorali con elevata espressione del miR-214 e di AXL sono risultate responsive ai trattamenti con il coniugato; infatti, la loro motilità e la capacità di metastatizzare in topi trattati è altamente diminuita. Interessante notare che, quando abbiamo analizzato i livelli del miR-214 in cellule di melanoma BRAF mutate, diventate resistenti ai BRAFi, è emersa un’aumentata espressione del miR-214, oltre che di AXL e della loro motilità, rispetto alle cellule di controllo non resistenti. In questo progetto proponiamo di trattare le cellule resistenti ai BRAFi con il nostro coniugato per bloccare l’avanzamento della malattia nei topi. I risultati preliminari ottenuti in vitro sono assai incoraggianti in quanto le caratteristiche di aggressività delle cellule resistenti ai BRAFi vengono inibite dal trattamento con axl-miR-214sponge suggerendo un possibile trasferimento alla clinica.