Design of paramagnetic metal complexes for improved MRI-guided drug-release applications; finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU
Progetto Questo progetto mira a sviluppare nuovi complessi metallici paramagnetici altamente clinicamente trasferibili per migliorare le procedure teranostiche guidate da risonanza magnetica (MRI) per la visualizzazione in vivo dei processi di rilascio del farmaco da nanocarrier intelligenti.
I nanocarrier terapeutici intelligenti, in cui il rilascio del farmaco è attivato localmente da stimoli endogeni (chimici) o applicati esternamente (fisici), rappresentano una delle nuove frontiere della chemioterapia.
Le tecnologie di imaging possono offrire un supporto molto prezioso per monitorare in vivo, con una limitata invasività, il rilascio effettivo del farmaco dal nanocarrier, permettendo così di prevedere la risposta terapeutica, su base personalizzata, senza dover attendere l'insorgenza dell'effetto terapeutico.
I liposomi sono di gran lunga la classe più importante di nanocarrier, e diverse formulazioni liposomiali vengono già utilizzate con successo nella pratica clinica.
È interessante notare che la co-incapsulazione di un complesso metallico paramagnetico nel nucleo acquoso dei liposomi consente lo sviluppo di procedure guidate da MRI, in cui il rilascio stimolato del farmaco è accompagnato dalla rilevazione di un contrasto nella lesione. Il meccanismo di contrasto si basa sulla rimozione dell'effetto di "contrast quenching" che si verifica quando l'agente viene rilasciato (insieme al farmaco) dal nanocarrier.
Naturalmente, la sensibilità di rilevamento dell'intera procedura e, di conseguenza, le sue prestazioni teranostiche, sono fortemente influenzate dalla differenza nell'efficacia del contrasto dell'agente tra gli stati "incapsulato" e "rilasciato".
Quindi, il modo più diretto per aumentare questa differenza è la progettazione di complessi metallici paramagnetici neutrali con un'alta efficienza di incapsulamento e alta rilassività quando vengono rilasciati dal nanocarrier.
Diverse strategie saranno adottate per raggiungere questo obiettivo: i) l'uso di un agente monometallico neutro con un'alta rilassività, ii) l'uso di complessi oligometallici neutrali e iii) complessi progettati per legare proteine presenti nel microambiente del nanocarrier.
Oltre ai ligandi per l'ione Gd(III), saranno considerati anche ligandi per il Mn(II).
Gli agenti sintetizzati saranno caratterizzati per le loro proprietà rilassometriche, la capacità di essere incapsulati nei liposomi e la biocompatibilità verso linee cellulari selezionate (cellule tumorali e immunitarie). Infine, i composti principali saranno testati in vivo con un protocollo teranostico guidato da MRI su un modello murino di cancro al seno, e le prestazioni saranno confrontate con liposomi carichi con l'agente MRI standard, il gadoteridolo.