Disentangling genetic, epigenetic and hormonal regulation of Fe/heme metabolism in the gender-specific nature of NAFLD; finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) comprende uno spettro di malattie del fegato, che vanno dalla steatosi epatica alla steatoepatite non alcolica (NASH), fibrosi, cirrosi e carcinoma epatocellulare, con opzioni terapeutiche limitate. L’incidenza della NAFLD/NASH è inferiore nelle donne fertili rispetto agli uomini e alle donne in post-menopausa, suggerendo un ruolo chiave esercitato dalla segnalazione degli estrogeni nel contrastare lo sviluppo e la progressione della NAFLD. Nonostante queste evidenze, è stata prestata poca attenzione allo studio del ruolo dei fattori biologici responsabili della natura sessualmente dimorfica della NAFLD, impedendo la progettazione di strategie sesso-specifiche utili a contrastare la progressione verso la NASH. Aumenti dei livelli di ferro epatico e disregolazione del metabolismo dell’eme sono frequentemente osservati in pazienti con NAFLD e diverse linee di evidenza suggeriscono che la predisposizione preferenziale maschile all’accumulo di ferro epatico può spiegare il tasso più elevato di prevalenza di NAFLD/NASH nei maschi rispetto alle femmine. In accordo con questo, i dati preliminari dell'analisi RNA-Seq indicano che gli attori chiave coinvolti nelle vie di segnalazione del ferro/eme sono regolati in modo differenziale nel fegato di topi maschi e femmine in condizioni fisiologiche. L’ipotesi trainante di DEFENDER si basa sull’idea che la disregolazione dimorfica sessuale del metabolismo dell’eme e del ferro potrebbe contribuire alle differenze sessuali nello sviluppo e nella progressione della NAFLD. L'obiettivo principale di DEFENDER è quello di distinguere il contributo dei fattori genetici, epigenetici e ormonali coinvolti nella regolazione della via di segnalazione ferro/eme nella natura sessualmente dimorfica della NAFLD, studiando nei fegati dei topi e nei modelli cellulari umani della NAFLD i cambiamenti trascrittomici e le caratteristiche istologiche, in relazione al sesso e allo stato ormonale. Inoltre, DEFENDER mira a valutare il targeting della via di segnalazione dell'eme/ferro negli organoidi epatici come strumento prezioso per testare il potenziale di un nuovo approccio farmacologico per limitare la progressione della NAFLD in modo sesso-specifico. Il raggiungimento degli obiettivi di DEFENDER consentirà: a) migliorare la nostra comprensione dei processi biologici che guidano la NAFLD/NASH in modo sesso-specifico; b) chiarire la rilevanza specifica delle vie di segnalazione del ferro epatico e dell'eme rispetto alle differenze sessuali nella fisiopatologia della NAFLD/NASH; c) fornire nuove basi per la progettazione di strategie farmacologiche sesso-specifiche volte a preservare la funzionalità epatica e a contrastare la NAFLD/NASH.