Functional role of the adaptor protein p140cap in breast cancer: molecular mechanisms and tumor sensitivity to therapy

Il cancro al seno (BC) è uno dei tumori più comunemente diagnosticati. Nel 2020, ci sono state 2,3 milioni di donne con diagnosi di BC e 685.000 morti a livello globale. I nostri risultati precedenti indicano un ruolo di contrasto della proteina adattatrice p140Cap, codificata dal gene SRCIN1, su ERBB2 BC. Infatti, nei pazienti ERBB2 BC, lo stato positivo di p140Cap si associa a una probabilità significativamente inferiore di sviluppare un evento a distanza e una chiara differenza nella sopravvivenza. Inoltre, p140Cap è causale nel frenare l'aggressività e le metastasi del tumore ERBB2 formazione. Sulla base dei risultati della call del 2017, forniamo evidenza che p140Cap, oltre a rappresentare un potente regolatore cellulo-autonomo della soppressione tumorale, esercita anche un'influenza cellulo-estrinseca sulla composizione dell'infiltrato immunitario del microambiente tumorale, favorendo così un efficace anti- risposta immunitaria del tumore a scapito di un microambiente infiammatorio che promuove il tumore. Ciò si verifica attraverso la capacità di p140Cap di inibire la via della β-catenina nel compartimento delle cellule che iniziano il tumore (TIC). Inoltre, recenti dati preliminari evidenziano la capacità di p140Cap di aumentare la responsività ai farmaci BC. Ipotesi In questo quadro, un'espressione differenziale di p140Cap nei tumori potrebbe fornire spunti sullo stato della via WNT/β-catenina e sul suo ruolo nell'emergenza e nel mantenimento di un compartimento TIC. Inoltre, una delle principali questioni irrisolte nella BC è che la maggior parte dei tumori mostra eterogeneità cellulare e apparente plasticità, con cellule che ospitano firme molecolari distinte con livelli differenziali di sensibilità al trattamento. Finora, il ruolo di p140Cap in questi eventi è completamente sconosciuto. Obiettivi Gli obiettivi principali di questo progetto sono: 1) svelare il coinvolgimento del pathway WNT/β-catenina nella progressione del tumore BC, in particolare nel compartimento TIC, e la sua interazione con p140Cap; 2) studiare l'interazione molecolare tra p140Cap e l'eterogeneità di BC; 3) analizzare i meccanismi che regolano la responsività dei farmaci ai trattamenti combinati con chemioterapia e inibitori WNT/β-catenina. Design sperimentale Sulla base dei risultati preliminari, sfrutteremo i nostri modelli singenici trapiantabili già caratterizzati di cellule TUBO e 4T1 dal background BALB/c, cellule di carcinoma mammario umano ERBB2 e xenotrapianti derivati da paziente (PDX) di BC umano, per eseguire in parallelo quattro principali pacchetti di lavoro: WP1. Regolazione p140Cap della via WNT/β-catenina: meccanismi molecolari. WP2. Impatto di p140Cap sull'eterogeneità del tumore BC e sulla resistenza ai farmaci WP3: Sensibilizzazione delle cellule BC alla chemioterapia e agli inibitori WNT: dai modelli cellulari ai saggi in vivo WP4. Tradurre le nostre scoperte in xenotrapianti derivati da pazienti selezionati risultati aspettati Nel WP1, affronteremo le interazioni molecolari attraverso le quali p140Cap e β-catenina controllano la progressione BC; nel WP2, approfondiremo l'interazione molecolare tra p140Cap e l'eterogeneità di BC; nel WP3 descriveremo l'impatto di p140Cap e del pathway WNT/β-catenina sulla responsività ai farmaci. Infine, nel WP4, tradurremo i nostri risultati in xenotrapianti derivati da pazienti selezionati (PDX) che ricapitolano i tratti molecolari del tumore parentale e in coorti BC. Impatto sul cancro I risultati complessivi offriranno un quadro completo di p140Cap come regolatore chiave della segnalazione in BC, evidenziando nuove reti di percorsi molecolari adatti per una migliore stratificazione dei pazienti con BC, e futuri scopi terapeutici